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【CSV-CDS:第27章】為CDS定義電子記錄和原始數據

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發表于 2020-6-7 23:32:21 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式

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本帖最后由 歪把子 于 2020-6-10 19:11 編輯

聲明:本帖內容請勿用于商業用途,否則后果自負,轉引請聯系譯者(樓主)。

向本書作者R.D.McDowall先生致敬,先生已授權可翻譯、連載。

本章文字較多,前方高能,文字太多,建議密集恐懼癥的不要觀看,建議不給專業度的不要觀看,挑毛病的最好觀看,謝謝啦

建議27章結合《藥品生產記錄和數據管理規范》(征求意見稿)一起學習。

第27章為CDS定義電子記錄和原始數據
在色譜數據系統中產生和維護的電子記錄或原始數據是什么?為何我們需要改變管理電子記錄的方法,而不是改變管理紙張紀錄的方法?本章的討論集中在定義電子記錄及由CDS產生的原始數據,這些資料直接受你使用系統的方式所影響,而你已在系統的用戶策略及配置規范中定義了這些資料。在本章中,我們將討論如何定義CDS的原始數據/完整數據/電子記錄,并提出一個問題:是否仍然可以將紙質打印輸出定義為CDS的原始數據。
27.1監管者想要什么?
在這一節中,只會介紹一些精選的法規,關于這一主題的進一步的GXP法規、法規指導文件和出版物將在本章中進一步討論和解釋。
27.1.1美國GLP 21CFR 58 -原始數據
原始數據的原始定義是一個GLP術語,該術語最早出現于1978年的美國法規第58.3(k)條【1】:
原始數據是指任何實驗室工作表、記錄、備忘錄、筆記或其精確副本,這些工作表、記錄、備忘錄、筆記或其精確副本是一項非臨床實驗室研究的原始觀察和活動的結果,是該研究報告的重建和評估所必需的。
如果已經準備了原始數據的準確轉錄本(例如,已逐字轉錄、注明日期并經簽名驗證準確的磁帶),則可以用準確的副本或準確的轉錄本代替原始來源的原始數據。
原始數據可能包括照片、縮微膠片或縮微膠片副本、計算機打印輸出、磁性介質;包括口述觀察和來自自動化儀器的記錄數據。
27.1.2 21 CFR 11 -電子記錄
該規例第A部有電子記錄的定義【2】:
由計算機系統創建、修改、維護、存檔、檢索或分發的以數字形式表示的文本、圖形、數據、音頻、圖片或其他信息的任何組合。
27.1.3美國GMP 21CFR 211
211.194完整數據部分,涵蓋實驗室記錄【3】:
(a)實驗室記錄應包括從確保符合既定規范和標準的所有必要測試中獲得的完整數據,包括以下檢查和試驗……
請注意,211.194(b) - (e)節要求分別為試劑、溶液、分析參考溶液、儀器校準和穩定性的制備提供完整的信息。
27.1.4歐盟GMP第4章文件-原始數據
在第4章的原則中有以下內容【4】:
良好的文件是質量保證體系的重要組成部分,也是按照GMP要求操作的關鍵。
記錄:提供已采取的各項行動的證據,以證明已遵守指令,例如:活動,事件,調查,對于生產批次情況下每批產品的歷史記錄,包括其銷售情況。記錄包括用于生成其他記錄的原始數據。
就電子記錄而言,受規管的使用者應界定哪些資料會用作原始資料。至少,質量決策所基于的所有數據都應該定義為原始數據。
27.1.5監管要求摘要
GXP規定需要完整的數據、原始數據和/或CDS的電子記錄。
●這些術語是等價的嗎?
這個術語將如何解釋?
在第27.2節中,有一個詳細的討論,討論完整的數據、原始數據和電子記錄如何可以被均衡,如果您想知道如何為CDS定義這些,您可以跳過第27.3節。在這里,討論的重點是如何為CDS定義這些術語。
27.2辯論對電子記錄的貢獻
將CDS上的記錄定義從紙質輸出轉變為電子記錄的過程是一個有趣的故事,這就是為什么本章這一節有如此多的細節。重要的是要了解,大多數實驗室使用的規則起源于20世紀70年代,當時紙是公認的記錄介質。由于制藥行業曾經是如此的謹慎,在某些情況下,將完整數據/原始數據的定義轉換為電子記錄仍然是一個曲折的過程。
27.2.1 Furman, Tetzlaff和Layloff
這篇論文發表于1994年,主要討論了HPLC設備的確認問題,但也對電子原始數據進行了討論【5】,引用了Furman等人更新的定義:“原始數據是所有可以保存和以后訪問的數據。”作者指出,色譜學家應該考慮以下情況;在當前方法中有兩個小峰被洗脫和檢測到,但因是非目標物而被忽略。后來的證據發現,這些小化合物是有毒的,該組織需要知道,在過去一年分析的所有批次的材料中,有多少這種化合物。然后Furman等人提出了一個更深入的問題,重新分析所有批次的材料還是檢索原始數據的舊文件并重新積分它們?
弗曼的底線非常保守:保存所有的原始數據,包括色譜時間切片數據文件和用于獲取數據、擬合基線和計算結果的所有方法【5】。
27.2.2 BARQA關于原始數據的論文
Gambie等人的一篇由BARQA(英國科研質量保證協會)發表的討論(現在改名為RQA(科研質量保證協會))概述了在GLP的背景下,原始數據有四個關鍵因素【6】:
●原始記錄或原始觀測的真實副本。
●直接、及時、準確、清晰、不可磨滅地記錄下觀察者的身份。由直接輸入產生的原始數據應由負責數據輸入的個人識別。
●對原始數據的更改不應掩蓋原始內容。
●可以定義為原始數據的媒體范圍很廣。
定義電子原始數據的優點是存儲緊湊且高效,并且像Furman等人的觀點一樣,數據可用于進一步的處理和分析。數據可以很容易地進行復制,以提供副本(備份),這些副本可以增強安全性,防止丟失或損壞,前提是它是一個有文檔記錄的過程,并且復制是經過身份驗證的。
27.2.3你的數據有多原始?-1
1996年,我寫了一篇關于為色譜數據系統定義原始數據的文章【7】。在part 11出臺前,我得出了兩個主要結論:
●電子數據文件優于從CDS上打印出來的文件。
●許多涉及電子原始數據的實驗室做法是不可接受的,對于使用和維護CDS記錄(包括刪除電子記錄)的非正式文件化程序也是不可接受的。
1996年的問題是沒有規定需要做什么;對這些建議的解釋是基于過去處理紙張的方法,這些方法外推到當時的計算機系統中,并在本質上將原始數據定義為紙張記錄。為了幫助我得出結論,我引用了Furman等人的定義【5】:“原始數據是所有可以保存和稍后訪問的數據(例如記錄或文件,我添加的)。”
27.2.4你的數據有多原始?- 2
當我再次回顧2000年關于原始數據的爭論時8】,發生了什么變化【?隨著21 CFR 11的出版,它將電子記錄定義為【2】:
由計算機系統創建、修改、維護、存檔、檢索或分發的以數字形式表示的文本、圖形、數據、音頻、圖片或其他信息的任何組合。
此外,還需要按照《條例》的規定,對色譜實驗室的數據系統實施有效率和有效果的存檔和恢復程序【2】:
保護記錄,使其在整個記錄保留期間能夠準確和方便地檢索(第11.10c條)。
在討論了電子記錄的好處之后,我提出了以下一系列問題,以幫助對于任何色譜數據系統定義電子記錄是什么。我說成功的關鍵是仔細看你的CDS應用,以及系統控制的色譜儀器,了解它是如何使用的,然后考慮以下問題:
1. 您的數據系統中需要哪些文件來設置系統以獲取數據和控制設備?這些將包括任何方法和修改,特別是為運行和序列的樣本,其中包括樣本身份,體積,稀釋因子和任何運行后的計算。
2. 所有需要的文件都在相同或不同的計算機上嗎?如果是后者,您如何能夠有效地歸檔它們?
3.是否有任何系統適用性測試和相關的色譜數據文件,以證明色譜儀和方法在分析時符合標準要求?
4. 每次運行生成哪些數據文件?它們是否正確地標記并與用于解釋它們的其他文件的特定版本的交叉引用?
5. 重新進樣的樣本會發生什么情況?原始文件會被覆蓋嗎?還是會有文件的第二個版本?
6. 需要哪些文件來產生運行結果?在這里,您將需要更詳細地思考如何積分數據文件,積分色譜峰(包括任何手動覆蓋的自動操作系統),檢查系統適應性結果,調整的運行方法,計算未知的結果,應用任何修正因素或發布運行計算,批準結果和報告。不要忘記來自重復樣本或任何稀釋的文件。
7. 您是否考慮過所有可能發生的情況,例如更深奧的檢測器。如,二極管陣列檢測器,質譜儀是否有譜庫?
8. 您是否將運行的審計跟蹤條目作為電子記錄包括進來?
9. 檢查如果你是否可以存檔所有這些文件,你也可以恢復他們,也就是說,這是一個雙向過程。請記住,您現在開始使用的存檔媒介可能不是您的記錄保留期結束時使用的媒介。
通過一系列簡單的問題,你可以開始定義CDS用來識別分析過程中使用或創建的電子記錄的電子過程——然后你所需要做的就是記錄它。
27.2.5 FDA第11部分行業指南 范圍和應用
在2003年,FDA發布了第11部分行業指南 范圍和應用 的草案和最終版本【9】,FDA指導從草案到最終版本需要7個月,這相當于監管速度超過光速。在這份指導文件中,FDA回到了第11部分的基礎解釋。企業必須理解現有的GLP或GMP規則,并相應地進行解釋,以確定第11部分是否適用,如第4章所述。為了有助于在討論第11部分記錄定義一節下的辯論,確定了以下可能適用于實驗室記錄的情況【9】:
●第11部分適用于根據既有規則要求需要維護的記錄,以及以電子格式代替紙質格式維護的記錄。
簡單地說,如果您使用的是計算機化系統(以混合或電子方式使用),在受監管的實驗室中,第11部分適用于您的活動和生成的記錄。
●第11部分也適用于需要根據既有規則進行維護的記錄,這些記錄除了采用紙質格式外,還采用電子格式進行維護,并依賴于這些記錄執行受監管的活動。
即使你打印并簽署文件,如果你使用電子記錄來做決定,那么第11部分也適用于這個系統。
●第11部分也適用于電子簽名,電子簽名的作用相當于手寫簽名、縮寫簽名和規則要求的其他一般簽名。
如果任何記錄都是通過電子方式簽署的,那么第11部分就會適用(當然會,不是嗎?)
然而,該指南還指出:
另一方面,當人們使用電腦產生電子記錄的紙質輸出時,這些紙質記錄滿足了適用規則的所有要求,人們依靠紙質記錄來進行他們受管制的活動;根據第11.2(a)及11.2(b)條,FDA一般不會使人們的行為達到“以電子紀錄代替紙張紀錄”的程度。在這些情況下,使用計算機系統生成紙質記錄不會觸發第11部分【9】。
這是理解為打字機的解釋或借口,計算機只是打印數據的一種手段。然而,這一論點沒有考慮到,實際上實驗室里的任何計算機系統,包括分析天平或電子表格,都可以進行計算,用來解釋原始數據文件和/或存儲電子記錄。部分閱讀第11部分指南的大多數人傾向于認為,由于他們過去使用手寫的紙質打印文件來遵守規定,因此,如果聲明第11部分不適用于他們的系統,這將繼續被接受。
在這種方法中沒有考慮到的是,第11部分的指導要求從電子記錄的角度而不是從紙張的角度對既有規則要求進行根本的再次理解。
關于第11部分狹義解釋的最后一節以一份聲明結束,FDA建議:受規管的機構記錄相應文件的受管制活動,不管是紙質的還是電子的【9】。這一點很重要,因為它直接導致了歐盟GMP第4章新版本下的新要求,即定義質量決策所依據的記錄作為原始數據【4】,我們將在本章后面提到。
27.2.6 FDA 對記錄和報告的二級指南
2010年,FDA在其網站上發布了二級指南,針對需要符合GMP要求的質量控制實驗室使用的色譜數據系統。盡管所概述的原理幾乎適用于今天使用的任何實驗室儀器和系統。這篇文章發表在FDA網站上,題目很簡潔:關于cGMP的問題和答案,良好的指南實踐,二級指南——記錄和報告【10】。網頁上的項目3對我們的討論至關重要,因為它是一個關于GMP既有規則【3】的解釋和第11部分【2】對色譜數據系統的適用性的問題。
該網頁提出了以下問題:
第11部分和GMP既有規則【10】對于實驗室電腦系統所產生的電子紀錄以及用于藥物生產和測試的相關印刷色譜圖是如何規定的?
就本書而言,如果僅針對于計算機化實驗室系統,請閱讀另一本書:色譜數據系統。FDA聲明:“一些業內人士誤解了第11部分指南第164至171行,認為在所有情況下,紙質打印的電子記錄都符合21 CFR第211部分的既有規則要求。【9】”這再次印證了我上面的評論,即這是對打字機解釋的濫用,因為指南說,只有在紙張打印輸出符合適用的既有規則的情況下才可接受。因此,爭論的關鍵是既有規則聲明了什么以及應該如何應用于CDS ?FDA隨后評論說,在質量控制實驗室使用的CDS和其他計算機系統涉及用戶輸入、輸出、審計試驗等,GMP法規中有兩個條款適用于解釋紙質與電子原始數據的爭論。這些是第211.68(b)和211.180(d)條【3】。
●21 CFR 211.180(d)規定,生產記錄必須保留為“原始記錄或真實副本,如復印本、縮微膠片、縮微膠片或原始記錄的其他精確復制品”。“這一條款顯示了美國GMP的歷史,因為它提到了縮微膠片和縮微膠片,該規定自1978年發布以來就沒有更新過,并且牢牢地建立在以紙張為基礎的世界上。”
●21 CFR 211.68(b)進一步規定:“硬拷貝或備用系統,如副本、磁帶或縮微膠片,旨在確保備份數據準確和完整,并確保其不受更改、意外刪除或丟失的影響”。
然后FDA做出以下聲明,全文如下;為了便于閱讀和理解,我們添加了以下要點:
●按照21 CFR 211.180(d)的要求,色譜圖的印刷紙質副本將不被視為用于創建該色譜圖的整個電子原始數據的“真實副本”。
●按照21 CFR 211.68(b)的要求,打印的色譜圖也不會被認為是用于生成色譜圖的電子原始數據的“精確和完整”副本。
●色譜圖一般不包括,例如,注射順序、儀器方法、集成方法或審計跟蹤,這些都是用來創建色譜圖或與色譜圖的有效性相關的。
●因此,用于藥品生產和檢測的打印色譜圖不滿足21 CFR第211部分的既有規則要求。實驗室計算機系統所產生的電子記錄必須按照這些要求加以保持。
為什么要在這一點上進行如此冗長的辯論?原因是電子記錄包含的信息比相同色譜運行的相應紙張打印輸出的信息多得多。將電子表格文件作為一個簡單的示例,在“屬性”選項卡下有關于文件創建和打印日期的信息,典型的打印輸出不包含這些信息,除非專門配置為這樣做,并且電子表格執行的計算通常不會打印出來。在這個簡單的例子中,電子記錄比紙質記錄包含更多的信息。
進一步到CDS分析運行,誰打印審計跟蹤?別忘了,審計跟蹤包含一些關鍵信息,以演示分析運行和原始數據文件到最終可報告值的積分和轉換的完整性。審計跟蹤還確定了積分和修改數據并執行計算的關鍵操作符交互。
因此,CDS上的電子記錄包含的不僅僅是打印出來的紙張,這也是FDA想要電子記錄的原因,正如上面最后一點所指出的:打印的色譜圖不滿足21 CFR 211中的既有規則要求。
總而言之,一份文件的打印不符合既有規則的要求,因此,CDS必須被認為是一個混合系統(有簽字的文件打印輸出的電子記錄)或一個全電子系統。無論如何使用cds,都必須維護電子記錄,這是滿足既有規則要求的關鍵。
然而,我認為FDA也應該提到GMP實驗室的要求是第211.194(a)條【3】,其中規定“實驗室記錄應該包括從所有必要的測試中獲得的完整數據,以確保符合已建立的規范和標準”。如果你使用你的實驗室記錄是紙的論點,那么你就站不住腳,因為紙記錄永遠不可能是完整的數據。
27.2.7歐盟GMP第4章——定義GMP原始數據的要求
《歐盟GMP》第4章的修訂版本在2011年生效,第4章的原則列出了在GMP環境中預期的不同類型的文件【4】,并提出了兩項對我們的辯論很重要的基本聲明:
文檔可能存在于各種形式,包括基于紙張的電子或攝影媒體。
“書面”一詞的意思是記錄,或記錄在媒體上,數據可以以人類可讀的形式呈現。
重要的是要認識到,在第四章中,“文檔”一詞的范圍非常廣,包括電子記錄。此外,“書面”的定義非常廣泛,獨立于用于記錄或記錄數據和信息的媒介。事實上,這個定義是如此的好,即使一個目前未知的媒介被發明,開發出來,你用它來記錄受監管的數據,它自動歸集在第4章的范圍內。
對我們的辯論最感興趣的文件是遵循指令的結果,例如分析過程。如果這一程序涉及色譜分析,那么CDS將生成第4章記錄的電子文件。有一個具體的第4章要求對實驗室至關重要【4】:
記錄包括用于生成其他記錄的原始數據。對于電子記錄,受監管的用戶應該定義哪些數據被用作原始數據。至少,所有基于那些質量決策的數據都應該被定義為原始數據。
這是第4章的主要影響之一,要求在GMP規范的活動中定義原始數據,以做出質量決定,包括紙張、混合和電子記錄。因此,用于做出質量決定的電子記錄應該被定義為原始數據。此外,如果您將原始數據轉換成生成其他記錄,例如使用一個電子表格程序,那么這些額外的記錄和打印輸出是原始數據,也應該被定義。當然,你會意識到,當一個規定說“應該”的時候,它真的意味著“必須”。
在第四章第4.1條中,它規定所有類型的文件都應該被定義和遵守,它們適用于所有媒體類型。這一條款然后討論混合系統和同類文件如下【4】:
許多文件(指令和/或記錄)可能以混合形式存在,即一些元素以電子形式存在,另一些元素以紙質形式存在。混合系統和同質系統的主文件、正式副本、數據處理和記錄的關系和控制措施都需要說明。應該對電子文檔(如模板、表單和主文檔)實施適當的控制。應采取適當的控制措施,以確保記錄在整個保留期間的完整性。讓我們更詳細地分析這一節。
●無論CDS上的記錄是同類(全電子的)還是混合(帶有簽名紙質輸出的電子記錄),這些記錄的控制機制都需要根據歐盟GMP第4章的規定進行定義、記錄和實施【4】。
●FDA和歐洲人都同意的一個關鍵要求是記錄或數據的完整性:需要什么控制來確保記錄是真實、完整和準確的?本書第七章討論了這些措施。
●歐洲范圍內的文件可以等同于21 CFR 11中電子記錄的定義【2,9】。
然而,問題是原始數據沒有在EU GMP中定義。我們怎樣才能得到這個術語的監管定義呢?這里我們需要跨越GXP規程并回顧過去,以便我們能夠繼續這場辯論。
27.2.8 GLP原始數據的定義和解釋
如果我們看看良好非臨床的實驗室規范,我們可以找到術語“原始數據"的定義,我們可以開始為任何受監管的實驗室解釋它。自1978年起生效的美國GLP法規在第27.1.1節的第58.3(k)節中定義了原始數據一詞,其主要內容如下【1】:
原始數據……原始觀察和……是重建和評價該研究報告的必要條件。
對于色譜數據系統或任何實驗室系統的原始數據,我們可以從這一定義中得出以下一些結論:
●原始觀測。
原始觀測是在分析運行期間由CDS產生的電子色譜數據文件(而不是紙打印)。然而,這些數據文件不能顯見,本身不能被用來重建或評估一份研究報告。
●進行研究報告的重建的必要性。
問題在于,在討論原始數據時,重點是對原始觀測的要求。然而,我們必須考慮原始數據的完整定義【1】。為了重建研究,需要進一步的CDS文件和元數據。在這一章的第27.2.6節中,原因與FDA的論點類似,在報告可以生成之前,因為你需要序列文件、采集方法、樣本權重、稀釋因子、純度、原始數據、儀表控制參數、處理方法和校準方法。此外,每個人都忘記了審計跟蹤,這是混合系統及其類似色譜數據系統的數據完整性的關鍵組成部分,對于重建任何研究報告來識別誰做了什么和什么時候是必要的。如果你在一個GMP實驗室工作,那么相當于一個研究報告可以是一個批次分析,分析證書,方法開發報告,分析程序驗證報告或穩定性研究報告。
因此,從40年的原始數據定義中,我們可以推導出適用于今天CDS生成的電子記錄的需求。在經合組織GLP11中,有類似的原始數據定義,在歐洲和其他一些國家使用,這些數據可以被解釋為我們剛剛分析的GLP相關內容【11】。2016年8月,隨著這本書的出版,FDA發布了用于公眾評論的GLP條例(聯邦登記冊81(164)58342- 58380),其中有一項關于原始數據定義的建議。原始數據是指所有原始的非臨床實驗室研究記錄、文件或準確的副本,以維持最初的意圖和意義, 并根據本人的認證副本程序制作。原始數據包括任何實驗室工作表、通信、注意事項和其他文件(無論獲取媒介),這是非臨床實驗室研究的原始觀察和活動的結果,是重建和評估該研究報告的必要條件。原始數據還包括簽署的病理報告。從本質上講,這一提議的改變只是在1978年對原始數據的定義的基礎上重申和強化討論。然而,我們還需要考慮對色譜文件的解釋的細節,現在我們回到21世紀,考慮另一個GLP監管指導文件,這次來自瑞士。
27.2.9瑞士AGITGLP電子原始數據指南
瑞士AGIT(AGIT是信息技術工作組的德語縮寫),產生了一個有趣的指導文件,有助于我們的辯論。AGIT是一組瑞士GLP檢查員和行業專家,共同為GLP監管實驗室提供指導。他們在過去的15年里產生了一系列的出版物,其中一個最重要的是在GLP環境中獲取和處理電子原始數據的指導方針【12】。
我們將從原始數據辯論的角度討論該文件的要點,首先指南定義電子原始數據為【12】:
通過計算機系統生成的原始測試設備記錄,并存儲在數字媒體上。在更廣泛的意義上,這可能包括隨后處理的數據,并存儲在數字媒體上,這對于重建和評估最終結果是必要的。
因此,有一個基于這個定義的兩個階段過程:
●通過計算機系統初始捕獲原始數據,例如原始色譜數據文件。
●今后對電子數據的積分和處理,在CDS的情況下,將是標準、空白、質量控制和樣本的色譜,以產生分析運行的可重新攜帶的價值或最終結果。指導文件然后將電子原始數據分解為各種組成部分【12】:
電子原始數據被認為是數據本身和它們相關的元數據。
數據表示核心數據元素(實測值),而元數據被認為是實測值的屬性(如研究數量、時間、樣本識別)和技術屬性(如字段屬性、表關系、鍵值等)。
此外,對電子原始數據的所有更改都必須記錄在審計跟蹤中,詳細說明原始數據和修改后的數據、更改的原因、日期和時間以及更改數據的人的身份。電子原始數據的處理,如積分、校準和計算,應由過程本身描述,包括處理參數、方程和統計方法。在數據評估期間獲得的中間結果不受審計跟蹤的約束,也不需要存儲和維護。然而,最終應用的過程和相應的結果應該被保留。
在上述討論中,進一步擴大了兩個階段的進程,并詳細闡述了進一步的記錄。
自2006年發布該指南以來,數據完整性一直是監管的重點。請注意,在數據評估期間獲得的中間結果……不一定需要存儲和維護。這個聲明現在是站不住腳的,特別是在GMP環境中,因為這與211.194(a)【3】和FDA的數據完整性指南草案相矛盾【13】,因為所有數據都必須保存。
27.2.10合規政策指南7346.832
合規政策指南7346.832于2010年出版【14】,并于2012年全面生效,它涵蓋了美國食品和藥物管理局(FDA)在Able實驗室欺詐案件后對預先批準檢查(PA Is)的新方法【15】。指南中概述了三個目標,從原始數據爭論的角度來看,主要目標是目標3,數據完整性審計(盡管數據完整性貫穿整個文檔)【14】:
審核原始數據、硬拷貝或電子數據,在程序的CMC部分驗證提交的數據。核實所有相關數據已在CMC部分提交,以使CDER產品評審員可以依據提交的完整和準確的數據開展工作。
審核員將把原始數據、紙質或電子文件、實驗室分析人員筆記本和實驗室的其他信息與新藥申請(NDA)的CMC(化學、生產和控制)部分的匯總數據進行比較。合規政策指南(CPG)明確聲明【14】:
原始數據文件應該支持一個結論,即應用程序中的數據/信息是完整的,并能夠通過反映所有的數據/信息的全部數據/信息來實現客觀分析。缺乏關聯完整性的例子包括提交的色譜序列的缺失,這表明應用程序沒有完全或準確地代表物料、過程和成品。
將檢查電子系統中的原始數據文件,以檢查數據是否完整。還請注意有關在提交的色譜序列中缺失的評論,你就會明白:我為什么對瑞士AGIT電子原始數據指導中概述的初步評估持保留態度【12】。這又回到了Furman等人之前的評論【5】:保存所有數據并遵守美國GMP 211.194(a)以獲得完整的數據【3】。
27.2.11 GAMP實驗室計算機系統驗證的良好實踐指南
GAMP實驗室電腦化系統驗證良好作業指引第二版已于2012年【16】;它有一個附錄,描述了如何定義電子記錄以符合21 CFR 11的要求、范圍和應用指南【2,9】,并根據歐盟GMP第4章為計算機化系統定義原始數據【4】。在此過程中,GPG及時更新法規及其解釋,以幫助在受監管實驗室工作的色譜師和分析科學家。
GAMP附錄中介紹的過程大致如下:
1. 定義色譜數據系統的預期用途:確定系統支持的工作性質和業務流程。
2. 定義系統架構:
了解這些記錄是集中保存在網絡服務器上還是獨立的個人電腦上?
系統控制哪些儀器?
是否有光譜庫涉及,MS, UPLC或傳統的色譜檢測器?
3.了解CDS自動操作的業務流程:
操作程序是否有規定?
如果是,系統對數據完整性、產品質量和患者安全的影響是什么?
系統是在混合模式下運行,還是完全使用電子簽名的電子方式?
4. 界定系統所產生的原始數據/電子紀錄:重要的是要認識到,同一系統,即使在同一機構內,也會產生不同的原始數據及電子紀錄,視乎如何使用及適用于使用的規管原則而定。
27.2.12 FDA數據完整性和cGMP符合性指南草案
在FDA關于數據完整性和cGMP遵從性的行業指南草案中,有兩個與原始數據爭論相關的問題【13】:
10. 可否保留紙張打印輸出或靜態記錄,而不保留由獨立的電腦化實驗室儀器(例如傅立葉變換紅外線儀器)所提供的原始電子記錄?
如果紙張打印輸出或靜態記錄是原始記錄的完整副本,則可以滿足保留要求。例如,pH計和天平可能會在數據采集過程中產生原始記錄的紙張打印輸出或靜態圖像。在這種情況下,應保留在獲取過程中產生的紙張打印輸出或靜態圖像,或真實副本。
然而,某些類型的實驗室儀器的電子記錄是動態記錄,打印輸出或靜態記錄并不保留作為完整原始記錄一部分的動態格式。例如,由FT-IR(傅里葉變換紅外光譜)創建的光譜文件可以被重新處理,但靜態記錄或打印輸出是固定的,這將不滿足CGMP保留原始記錄或真實副本的要求。此外,如果沒有顯示全光譜,污染物可能會被排除。
控制策略必須確保實驗室原始記錄(包括紙質和電子記錄)接受第二人審查,以確保所有測試結果都得到適當的報告。
本節是對FDA網站二級指南27.2.6節的一個簡短總結,得出了同樣的結論:根據GMP,紙質打印輸出記錄不能作為原始記錄使用。
14. 是否可以只保存再處理的實驗室色譜的最終結果?
不。分析方法應具備能力和穩定性。對于大多數實驗室分析,不應該需要定期再處理數據。如果色譜被重新處理,必須建立和遵循書面程序,并保留每個結果供審查。FDA要求實驗室記錄中的完整數據,包括來自實驗室儀器的原始數據圖、圖表和光譜。
上面的問題10集中在光譜儀上,這個問題包括CDS,所有數據必須保留,積分必須在控制之下,如第29章所討論的。
27.2.13法規和指南的總結
我們已經在辯論中研究了一些法規、法規指南文件和行業指南文件,以定義原始數據、完整數據和電子記錄對于色譜數據系統的真正含義。
因此,讓我們總結一下所有法規和指導文件的主要內容。
●FDA的第11部分范圍和應用指南說【9】,21 CFR 11適用于任何生成適用的GXP既有規則所要求的記錄的計算機化系統。由于CDS需要對分析過程中產生的電子記錄進行詮釋,因此一個系統只能被認為是一個混合系統或全電子系統。打字機的解釋不能用來證明紙張是CDS的原始記錄。
●為什么紙質記錄不能作為CDS的原始數據的詳細解釋,在FDA的二級指南中有明確的討論【10】:紙質記錄在美國GMP的測試過程中不是精確和完整的或真實的副本,甚至不是完整的數據【10】。FDA的數據完整性指南也強調了這一點【13】。
●歐盟GMP第4章承認【4】,從指令的執行中產生的記錄可以以混合(紙質和電子記錄)和同質(全電子)兩種形式存在。此規則要求在制定質量決策時使用的原始數據被記錄在案,但沒有定義什么是原始數據。
●為了理解“原始數據”一詞的含義,我們對美國GLP法規中原始觀察數據的定義進行了解釋【1】,其中包括研究報告(GLP)或分析證書(GMP)重建所需的所有數據。在考慮CDS時,分析運行過程中使用或生成的所有文件對于研究的重構都是必不可少的,因此必須是原始數據。
●在AGIT指南中【12】,對色譜數據系統的電子原始數據進行了更詳細的討論,并對重構研究所需的所有文件得出了類似的結論。這是指南的一個主要問題,因為所有文件,包括審計跟蹤,都必須包含在CDS原始數據的定義中。
●這一觀點得到了FDA CPG 7346.832的支持【14】,因為在審批前檢查(PAI)中進行的數據完整性審計正在尋找在測試過程中得到保護的完整數據。丟失數據是對可疑偽造和欺詐行為的嚴重調查的開始。
●為了幫助色譜師定義他們的CDS系統的電子記錄/原始數據,GAMP基于風險的實驗室計算機系統驗證的良好實踐指南第二版有關于這個主題的附錄【16】。
27.2.14死氣沉沉的:原始數據都是紙
根據上面的討論,除了CDS的原始數據之外,尚無結論的是在分析運行過程中生成的電子文件。紙張打印輸出不能被視為原始數據。現在,歐洲和美國的監管機構都制定了相應的法規,承認需要識別和維護來自計算機系統的電子記錄。現在唯一的問題是CDS是作為一種混合系統還是電子系統使用。
27.3定義系統的電子記錄
在本節中,我們將定義實驗室計算機系統GAMP良好實踐指南中所述的電子記錄/完整數據/CDS的原始數據【16】,并在第27.2.11節中進行概述。重要的是要記住系統和數據文件的整個過程,如圖27.1所示。

圖27.1色譜數據系統的電子記錄和原始數據文件。
27.3.1靜態和動態數據
FDA數據完整性指南使用靜態和動態數據術語來指代固定值或需要分別解釋的記錄【13】。CDS記錄屬于動態類別。術語“動態的”可能會產生誤解,因為它意味著數據是不斷變化的,“處理的”是一個更好的術語,因為一旦數據被處理來計算最終結果,它們就不會變化。這些術語將不在本討論中使用。
27.3.2數據采集階段
在數據獲取階段,分析的先決條件是什么? CDS產生了什么記錄?在CDS內獲取數據需要或生成以下文件或元數據:
●數據采集文件名和版本號,指定收集每次進樣數據的參數,例如采樣率、運行時。
●定義注射順序的序列文件,包括注射體積和注射特定元數據,如樣品標識、每瓶注射次數、稀釋度、樣品重量、標準純度等。
●用于定義色譜操作參數的儀器控制文件和版本號,如等容或梯度曲線、流速、柱溫箱和/或自動進樣器注入溫度、檢測器波長或掃描速率。
●運行特定的元數據,如研究、批次或批號、樣品準備數據,如重量、參考標準及其純度、稀釋度等。這些信息可以在CDS之外產生,但可以由用戶手工輸入,也可以通過其他計算機系統進行電子傳輸。所用色譜儀和色譜柱的特性也需要被識別。
●審計跟蹤,用以識別參與設置、輸入或修改數據的人員,以及每個活動的日期和時間戳。
這些文件/元數據并不是單獨起作用的,但是它們一起使CDS能夠獲得初始色譜數據文件,這些數據文件應該按照EU GMP第4章的原則定義為原始數據【4】。作為分析過程關聯元數據的一部分,相關條目及其修改記錄在運行的審計跟蹤中。
27.3.3積分、計算和報告階段
在開始這一階段之前,可以進行目視或自動檢查,以確認系統適用性測試(SSTs)是可接受的(例如峰形和峰面積)。在色譜分析的這個階段,原始數據由CDS進行處理,最終得到運行的可報告結果:
●積分參數,適用于所有采集到的色譜數據文件的運行。這些參數被自動應用于積分峰,測量單個峰面積和識別感興趣的分析物。這需要將處理方法和版本號鏈接到流程。
●如第29章所述,如果實驗室程序允許,可以采用手工積分。系統需要記錄文件被積分和/或按照適用程序重新處理的次數,以確保結果的完整性。
●運行后的計算可在積分完成后應用,如系統適用性測試(SST)的計算和與SST驗收標準的評估,如果可以接受,則將校準模型應用于標準。
●在調整相關重量,純度,稀釋后,或利用剛剛計算出的標定模型進行其他調整后,計算每個進樣樣品的量或濃度。
●●如果使用多個進樣,則計算每個樣本的平均結果。
●審計跟蹤,以識別參與工作的每個階段的人員,以及每個活動的日期和時間戳。這對于所有操作人員的手工干預尤其適用,操作人員的手工干預將記錄在運行的CDS審計跟蹤中,如果有任何手工積分,操作人員還將在峰區色譜報告中進行識別(如BB到Bb),這就是完整數據集中的更多元數據。
原始色譜數據文件現已處理,最終結果已獲得,從而說明了EU GMP第4章的原則,即記錄包括用于生成其他記錄的原始數據【4】。
27.3.4數據完整性的可追溯性
在為色譜運行創建完整數據的整個過程中,必須與關鍵項目有明確的聯系,以支持數據完整性,如識別:
●對分析人員進行獨特的識別,準確記錄他們的行為,并加注時間和日期戳。
●分析的樣品與材料批號、穩定性或研究計劃有關。
●用來生成數據的工具(最好注意它們是否合格)。
●儀器控制文件和版本,用于控制色譜儀。
●用于分析的色譜柱的生產商、型號及序列號。
●用于獲取、處理數據和報告結果的CDS軟件的名稱和版本號。
●連接到原始數據文件和元數據進行分析。
●采集數據所用的采集方法和版本。
●用于處理數據文件的處理方法和版本。
●報告模板和用于最終報告的版本,特別是在生成過程中計算結果的報告。
27.3.5原始數據和完整數據的共同要素
在整個色譜過程中,色譜數據系統中有一些常見的元素需要突出顯示:
●原始數據不是單個記錄,而是若干數據文件及相關元數據、信息和知識的集合,用于生成分析報告。
●審計跟蹤條目的獲取貫穿于初始數據獲取和數據到信息再到知識的轉換過程中,如圖27.1所示。
●圖27.1說明了原始數據的生成過程和創建其他記錄的過程,這些數據被處理為信息,然后轉換為知識。
也許更好的解釋這一節對CDS的意義的方法是以下內容,因為它對原始數據爭論至關重要:
●色譜原始數據文件是上面描述的核心數據元素或測量值,即檢測器的時間切片。
●CDS數據文件(即色譜圖)本身是無用的,因為沒有關聯數據來說明它是什么或如何解釋它。例如,使用什么方法來控制儀器,數據是如何獲得的,在分析過程中每次進樣的ID是什么?
●要正確解釋每個原始數據文件,需要將文件放關聯起來:因此,儀器控制文件、適當的數據采集方法和序列文件定義了儀器的條件、色譜方法(如數據采集以及峰識別窗口)和樣品類型,允許對數據文件進行正確的解釋。這些是元數據;問題是這個詞沒有一個好的定義(例如關于數據的數據)。但是,如果沒有元數據,數據文件就沒有用處,因為它無法解釋。
作為分析的獲取階段,此情形如圖27.1在圖的左側所示。
●分析后,由色譜師查看和積分原始數據文件,使用原始的處理方法,可能需要手動放置基線、識別峰值、重新積分或重新設置積分參數。
●使用相應運行后的計算來進一步計算結果或計算均值產生一個可報告值。
●生成一份報告,包含每個樣品的可報告值以及實驗室客戶要求的其他質量信息。
這一部分是色譜的積分、計算和報告階段,顯示在圖27.1的右側。
●此外,在整個色譜過程中都需要審計跟蹤記錄,以確定誰在什么時候做了什么,并確保原始數據和最終結果的完整性。
27.3.6在非反控儀器的數據系統中的色譜儀的受控性
到目前為止,我們一直在討論一個可以從自動色譜儀中獲取數據的數據系統,而數據系統本身可以控制儀器。但是,請考慮一些實驗室中的常見配置。儀器有單獨的計算機控制,中央數據系統只能獲取檢測器信號,因為主CDS不能控制其他供應商的(舊的)色譜儀。在此情況下,什么是電子紀錄?
這是一個有趣的問題,會引起很多爭論。這是我的觀點。我們現在有一個混合的電子系統,因為記錄存儲在兩個獨立的系統中,通常是不兼容的,這意味著記錄不能存儲在一個中心位置。讓我們更詳細地探討一下這種情況。在數據系統中,您將擁有我們在上面討論過的相同的電子記錄,以及儀表控制文件,以及控制色譜儀的計算機上單獨的PC上的相應的審計跟蹤記錄。這種電子記錄在兩個獨立系統之間的分離會出現問題,實際上因為一些用戶不會考慮到額外的PC中有電子記錄。這里的觀點可能是,數據系統中的方法文件是足夠的,但是當中央數據系統中沒有可用的儀表控制文件時,這個參數就失效了。
第11部分的范圍和應用指南提供了機會,如果實驗室需要,可以將控制儀器的工作站定義為在生產紙質記錄過程中附帶產生的。但是,只有在運行開始之前和運行結束之后有儀表控制文件的書面記錄,并且記錄了運行過程中的任何更正時,才會出現這種情況。

參考文獻:
1. 21 CFR 58 Good Laboratory Practice forNon-Clinical Laboratory Studies,Food and Drug Administration, US GovernmentPublishing Office,Washington, DC, 1978.
2. 21 CFR 11 Electronic records; electronicsignatures, final rule, Food and Drug Administration, US Government PublishingOffice, Washington,DC, 1997.
3. 21 CFR 211 Current Good ManufacturingPractice for Finished Pharmaceutical Products, Food and Drug Administration,Sliver Spring, MD, 2008.
4. EU GMP Chapter 4 Documentation, EuropeanCommission, Brussels,2011.
5. W. B. Furman, T. P. Layloff and R.Tetzlaff, Validation of Computerised Liquid Chromatographic Systems, J. AOACInt., 1994, 77, 1314–1317.
6. S. H. Gambie, D. L. M. Weller and P.Withers, Definition of Raw Data, British Assocoation of Research QualityAssurance (BARQA), Ipswich, 1994.
7. R . D. McDowall, How Raw Are Your Data?,LC–GC Int., 1996, 9(12),790–793.
8. R . D. McDowall, How Raw Are Your Data -2000?, LC–GC International,2000, 13(9), 648–657.
9. FDA Guidance for Industry, Part 11 Scopeand Application, Food and Drug Adminstration, Rockville, MD, 2003.
10. FDA Questions and Answers on CurrentGood Manufacturing Practices, Good Guidance Practices, Level 2 Guidance -Records and Reports, 2010, available from:
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm124787.htm.
11. OECD Series on Principles of GoodLaboratory Practice and Compliance Monitoring Number 1, OECD Principles on GoodLaboratory Practice, Organsation for Economic Cooperation and Development,Paris, 1998.
12. Guidelines for the Acquisition andProcessing of Electronic Raw Data in a GLP Environment, Working Group forInformation Technology (AGIT),Bern, 2006.
13. FDA Draft Gudance for Industry DataIntegrity and Compliance with cGMP,Food and Drug Administration, Silver Spring,MD, USA, 2016.
14. Compliance Program Guide 7346.832Pre-Approval Inspections, in Chapter 46 New Drug Evaluation, Food and DrugAdministration, Silver Springs MD, 2010.
15. Able Laboratories Form 483Observations, 2005, available from: http://
16. GAMP Good Pracice Guide A Risk BasedApproach to GXP Compliant Laboratory Computerised Systems, InternationalSociety for Pharmaceutical Engineering, Tampa, FL, 2nd edn, 2012.

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藥徒
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等24、25、28  詳情 回復 發表于 2020-6-8 12:13
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藥生
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發表于 2020-6-16 16:23:29 | 只看該作者
好厲害啊,弱弱的學習中
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藥徒
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